制作：白志華（中國科學(xué)院微生物研究所在讀研究生）
監(jiān)制：中國科學(xué)院計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心
2019年底，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引發(fā)的肺炎疫情牽動著全國人民的心，也再一次將病毒學(xué)研究和防控推上了風(fēng)口浪尖。??
正所謂消除恐懼的最好方法就是面對恐懼，我們今天就從病毒的宿主這一概念入手，談一談令人聞風(fēng)喪膽的病毒是如何從自然界進(jìn)入人類社會的。
眾所周知，病毒無法獨立生長和復(fù)制，只能在宿主的活細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行自我復(fù)制。
病毒宿主，指的是為病毒提供生存環(huán)境的生物。病毒通過宿主細(xì)胞的能量和代謝系統(tǒng)來獲取生命活動所需的物質(zhì)和能量，從而在宿主體內(nèi)不斷擴(kuò)增，而攜帶病毒的宿主又可通過多種途徑散播病毒。
根據(jù)病毒的傳播路線，可以把宿主劃分為自然宿主，中間宿主和終宿主。
這三個聽來樸實無華的名字，其實隱含著“大學(xué)問”。
蝙蝠真的是“百毒不侵”嗎？自然宿主都這么“強(qiáng)大”嗎？
首先，自然宿主是指除人以外，自然界中為病毒提供營養(yǎng)和復(fù)制場所的生物，是病毒天然棲息和繁殖的生存環(huán)境（在此僅適用于動物病毒）。
以蝙蝠為例，號稱全世界最危險的十大病毒里，蝙蝠至少是其中六種的自然宿主（馬爾堡病毒、埃博拉病毒、狂犬病毒、SARS冠狀病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒），堪稱“毒霸”。
然而，蝙蝠卻能與這些病毒長期相安無事，成為了高致病性病原的“煉丹爐”，主要是因為蝙蝠進(jìn)化出了兩項“超能力”。
（1）蝙蝠是唯一會飛的哺乳動物。在飛行中，蝙蝠的體溫可高達(dá)40 。大部分病毒被殺死的同時，小部分病毒得以進(jìn)化，不再怕免疫系統(tǒng)的“發(fā)燒御敵之策”。
（2）研究發(fā)現(xiàn)，與其他哺乳動物相比，蝙蝠的免疫系統(tǒng)識別異物的敏感性較低，針對病毒的攻擊不會引發(fā)過度的免疫反應(yīng)，因此，蝙蝠與病毒的共生能力遠(yuǎn)超其他哺乳動物。
那么，這是否意味著，病毒往往能和自然宿主和平共處呢？
實際上，除蝙蝠外，確實也存在其他自然宿主與寄生病毒和平共處的情況，它們往往不會表現(xiàn)出明顯的臨床癥狀，但這并非是普遍現(xiàn)象。
在宿主體內(nèi)不斷擴(kuò)增的病毒往往損害宿主，使其生病甚至死亡，就像看似強(qiáng)大的蝙蝠也會因狂犬病毒感染而喪命。同時，宿主并非只是被動地接受病原體的損害，其自身免疫系統(tǒng)具有主動產(chǎn)生抵制、中和外來侵襲的能力。如果宿主的抵抗力較強(qiáng)，病原體就難以侵入或侵入后迅速被排除或消滅。
云南省一洞穴內(nèi)的中華菊頭蝠 （圖片來源：張禮標(biāo)/廣東省生物資源應(yīng)用研究所）
像這樣的中間宿主，SARS有10種以上！
中間宿主，顧名思義，就是處于中間階段的宿主，可以為病毒提供暫時性的營養(yǎng)和保護(hù)，中間宿主常常作為媒介，將病毒“運(yùn)輸”到“終點站”，即終宿主。
需要指出的是，中間宿主是一個相對概念，并非絕對概念。中間宿主可以包括多個物種。
以SARS冠狀病毒為例，研究表明有10種以上哺乳動物易受該病毒感染，而目前普遍認(rèn)為果子貍為其傳播的主要中間宿主，因為早期感染者曾和果子貍有過密切接觸，且從果子貍上分離出的類SARS冠狀病毒與人身上分離的SARS病毒高度同源。同時，也有證據(jù)表明，存在果子貍以外的動物參與了SARS冠狀病毒向人類的傳播。
新冠病毒是吃蝙蝠吃出來的嗎？
當(dāng)下，正肆虐全國的新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）的溯源工作正緊鑼密鼓的進(jìn)行著。2020年1月23日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊在bioRxiv預(yù)印版平臺上發(fā)表文章報道了SARS-CoV-2與一種蝙蝠中的冠狀病毒序列一致性高達(dá)96%。
在進(jìn)化樹位置上，SARS-CoV-2與SARS冠狀病毒和SARS樣冠狀病毒的類群相鄰，但并不屬于SARS和SARS類病毒類群。由于新型冠狀病毒的進(jìn)化鄰居在各類蝙蝠中均有發(fā)現(xiàn)，故推測其自然宿主也可能是蝙蝠。
相關(guān)報道一出，網(wǎng)絡(luò)上關(guān)于吃蝙蝠得肺炎的視頻、觀點一時間甚囂塵上，引發(fā)了全民大關(guān)注。
其實，只要了解了病毒在自然宿主與在中間宿主體內(nèi)的區(qū)別，就不會輕易相信這一說法。
現(xiàn)階段，盡管尚不能完全排除病毒直接從自然宿主傳染給人類的可能性，但事實上這種幾率可以說微乎其微。
研究表明，存在于自然宿主體內(nèi)的祖病毒不能有效利用人類易感細(xì)胞受體，無法打開入侵門戶，是限制祖病毒向人類直接傳播的主要因素[1]。
為什么我們一定要找到中間宿主？
這也引出了另一個重要的問題，為什么我們一定要找到中間宿主？
根據(jù)我們目前對病毒的認(rèn)識，如果一種此前并不能感染人類的病毒，想要變得能夠感染人類，一定存在中間宿主使其快速進(jìn)化，進(jìn)化方式主要分為基因重組和基因適應(yīng)性突變兩種。此處的基因重組指的是兩種或兩種以上病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時，遺產(chǎn)物質(zhì)發(fā)生物理交換的現(xiàn)象，可以導(dǎo)致病毒產(chǎn)生新的表型。
我們以SARS—CoV—2的近鄰SARS冠狀病毒為例，原本蝙蝠攜帶的SARS樣冠狀病毒是無法感染人的，但是，蝙蝠SARS樣冠狀病毒和另一種可以感染人類的冠狀病毒可能共同感染中間宿主，在中間宿主的體內(nèi)，蝙蝠SARS樣冠狀病毒“偷師”了感染人的技能，它們通過重組獲得另一種病毒的
另一種進(jìn)化方式是不依賴重組的連續(xù)進(jìn)化。ACE2（SARS冠狀病毒受體）結(jié)合位點，通過這個位點，它們變得能夠結(jié)合人類易感細(xì)胞。蝙蝠中的冠狀病毒可以通過在大于1個中間宿主體內(nèi)進(jìn)行適應(yīng)（即點突變）來獲得或提高祖病毒結(jié)合人ACE2的能力，然后才能有效感染人。研究人員發(fā)現(xiàn)，SARS冠狀病毒和SARS樣冠狀病毒之間至少存在3個不連續(xù)的高度可變的基因組區(qū)域，表明第二種進(jìn)化機(jī)制的可能性更大。這也解釋了為什么SARS冠狀病毒能夠引起人類大流行，而與之密切相關(guān)的蝙蝠SARS樣冠狀病毒卻不能。
冠狀病毒作為一種RNA病毒，其基因組復(fù)制所需的RNA復(fù)制酶缺乏校正功能，因此復(fù)制時的錯誤率即基因突變率很高，加之不同冠狀病毒的RNA與RNA之間的重組率也很高，所以冠狀病毒的變異并不是一件難事。
因此，尋找SARS-CoV-2的中間宿主顯得尤為重要。
正是中間宿主為病毒提供了變異進(jìn)化和接觸人類的機(jī)會，只有隔絕了中間宿主，才算真正隔離了傳染源。
自新冠肺炎暴發(fā)以來，對于SARS-CoV-2中間宿主的研究可謂眾說紛紜。2020年1月24日，北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系朱懷球教授團(tuán)隊在bioRxiv預(yù)印版平臺發(fā)表研究文章，該研究使用基于深度學(xué)習(xí)算法開發(fā)的VHP（病毒宿主預(yù)測）方法提示水貂可能為SARS-CoV-2的中間宿主。緊接著，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)于2月7日發(fā)布消息稱：經(jīng)過多家研究團(tuán)隊聯(lián)合攻關(guān)，通過病毒分離鑒定以及分子生物學(xué)檢測方法發(fā)現(xiàn)從穿山甲中分離的病毒株與目前感染人的毒株序列相似度高達(dá) 99% ，提示穿山甲是SARS-CoV-2的潛在中間宿主。
水貂 （圖片來源：開源網(wǎng)絡(luò)）
穿山甲
雖然，目前關(guān)于中間宿主的研究尚未有定論，但至此，我們已經(jīng)可以大致梳理出SARS-CoV-2從自然界進(jìn)入人類社會的一條可能路線：寄生于自然宿主蝙蝠體內(nèi)的某種冠狀病毒通過某種途徑感染了水貂、穿山甲等潛在中間宿主。祖病毒在中間宿主體內(nèi)不斷地進(jìn)行適應(yīng)性突變或與其他冠狀病毒進(jìn)行基因重組，從而獲得了感染人類的能力。感染后的中間宿主進(jìn)入市場后，將病毒傳給了與之有過密切接觸的人員。
前路漫漫，但我們從不缺乏面對困難的勇氣
故事是否到此結(jié)束了呢？事實上還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有。
在發(fā)現(xiàn)了一種可以感染人的新型人獸共患病原后，防控工作的重中之重?zé)o疑是確定這種新型病毒是否具備在人際中傳播的能力，也就是病毒在終宿主體內(nèi)發(fā)生的故事。
事實上，當(dāng)一種動物源性病毒在不斷進(jìn)化獲得感染人類的能力后，并非意味著它就一定可以在人群中傳播。以我們熟知的H5N1亞型禽流感病毒為例，H5N1從其自然宿主野生水禽傳播至家禽，再從家禽傳播到極少數(shù)人類后并未引起疾病的大流行，這是因為H5N1在人體內(nèi)未能完成適應(yīng)性進(jìn)化。再如2003年的SARS冠狀病毒，分子流行病學(xué)分析表明，人的SARS冠狀病毒分離株可根據(jù)疫情暴發(fā)的早期，中期和晚期分為3組，早期分離株與動物分離株的關(guān)系更密切[2]。也就是說，病毒進(jìn)人體后仍會不斷發(fā)生變異以更好地適應(yīng)人體環(huán)境，最終獲得在人群中廣泛傳播的能力，至此病毒才算完成了它的終極“使命”。
從深不見底的地下洞穴，到人跡罕至的撒哈拉沙漠，再到南極冰蓋之下1英里的深藏湖水——新發(fā)現(xiàn)的病毒無處不在，數(shù)量之巨注定人類與病毒之間的抗衡將是一場持久戰(zhàn)。新冠肺炎暴發(fā)至今，我們痛心于不斷上升的確診病例和死亡人數(shù)，我們感動于一方有難八方支援的民族大義，我們欽佩于一線醫(yī)護(hù)人員和科研工作者的無私奉獻(xiàn)！相信在全國人民的共同努力下，我們終將打贏這場疫情攻堅戰(zhàn)！
參考文獻(xiàn)
[1] Li W, Shi Z, Yu M, et al. Bats are natural reservoirs of SARS-like coronaviruses. Science.
2005;310(5748):676–679. doi:10.1126/science.1118391
[2]Wang LF, Shi Z, Zhang S, Field H, Daszak P, Eaton BT. Review of bats and SARS. Emerg Infect Dis. 2006;12(12):1834–1840. doi:10.3201/eid1212.060401