關于作者
辛勤，男， 研究員，博士生導師，催化基礎國家重點實驗室學委會副主任（1992-1997），中國化學會催化專業(yè)委員會秘書長(1994-2009)，石油煉制學會催化劑分子篩學組副組長（1993-1996），《光譜與光譜分析》，《分子催化》，《功能材料》,《工業(yè)催化》雜志編委，Applied Science，Electrochemistry Acta 客座編輯。第一批國務院政府津貼獲得者。主要研究領域：直接醇燃料電池及電極催化劑制備規(guī)律研究；過渡金屬氮化物，碳化物催化劑研究；納米發(fā)光材料、固體催化劑的原位表征研究等
不對稱催化與手性現(xiàn)象
辛勤
2014年07月16日朱付林，張德旸，胡向平
中科院大連化物所
引言藥物與人們的生活息息相關，在疾病日益多發(fā)的時代，藥物是我們生命健康的安全保障，而大部分的藥物都是手性藥物。據(jù)統(tǒng)計，全世界已經(jīng)上市銷售的藥物總數(shù)約有1850？種，？其中天然及非合成藥物（523？種）中有99%為手性藥物，合成藥物（1327？種）中有40%為手性藥物。關于手性藥物的重要性可以通過一個故事來說明：上世紀60年代前后，很多妊娠婦女通過服用一種叫做沙利度胺（Thalidomide，反應停）的藥物來鎮(zhèn)痛和止咳，治療效果很好，但是隨即而來的結果是，不少婦女生下的嬰兒都是短肢畸形的怪胎。這是為什么呢？其實這種合成藥物是有手性的，它是兩種對映體的混合物，這種藥的右旋體的確有鎮(zhèn)靜作用，但是它的左旋體卻有著強烈的致畸作用。當時人們并沒有發(fā)現(xiàn)這個問題，結果釀成了慘痛的悲劇。據(jù)統(tǒng)計，這一悲劇事件導致了一萬兩千多名畸形兒的誕生。沉痛的教訓驚醒了人們，也使人們對手性以及它與生命的關系有了更深刻的認識。
那么什么是手性呢？不知道大家有沒有注意到生活中的一個有趣現(xiàn)象，就是無論你怎么擺姿勢，都無法將自己的左手和右手重合。但當你照鏡子的時候你就會發(fā)現(xiàn)，你的左手在鏡子里的像剛好跟你的右手重合。我們把這種有趣的現(xiàn)象叫做手性——即如果一個物體不能跟自己的鏡像重合，我們就說這個物體具有手性。
在自然界中手性現(xiàn)象廣泛存在。例如喇叭花的纏繞方向就是手性的，把右旋的喇叭花強行左旋纏繞，它會自動恢復成右旋的狀態(tài)；動物中的海螺同樣是右旋世家，出現(xiàn)左旋海螺的概率是百萬分之一；同樣組成我們生命體基本單位的氨基酸也具有手性，除了極少數(shù)生物體內存在右旋氨基酸外，組成地球生命體的幾乎都是左旋氨基酸；另外，供給人體能量的葡萄糖也都是右旋的，絕大多數(shù)生物遺傳的物質基礎DNA也是以右旋方式相互纏繞而成的雙螺旋結構。這里舉出的許多例子表明，手性是許多物體的一項重要特點。
長期以來，人們主要從自然界獲取手性化合物。但隨著現(xiàn)代社會對手性化合物需求的急劇增加，天然手性化合物無論從種類還是數(shù)量上都已遠遠不能滿足這一需求，利用化學方法獲取手性化合物就成了必然的選擇。但人們在進行化學合成時，往往得不到單一的同手性物質，而會得到一對對映體的等量混和物，即上面提到的外消旋體。對于醫(yī)藥公司而言，他們每生產(chǎn)一次藥物都要費勁周折，通過拆分等方法，把其中占一半含量的無效對映體給分離出來。如果無法找到這一半對映體的利用價值，那它們就是廢物，既增加了成本，又浪費了資源。在這種背景下，怎樣高效地、高選擇性地用化學方法合成我們所需的絕對構型的手性化合物，便成為了一個急需解決的科學問題。
在這一背景下，“不對稱催化”應運而生。不對稱催化是指在少量不對稱催化劑的誘導下，高效率地獲得手性分子的不對稱合成反應，它的神奇之處就在于“可以實現(xiàn)用少量手性催化劑獲得到大量的手性化臺物，實現(xiàn)手性增殖，是最經(jīng)濟的方法”。這種方法的核心是手性催化劑。
那么手性的催化劑是如何在反應過程中誘導生成手性分子的呢？它的作用機理是這樣的：在化學反應中，不對稱催化劑先和一種底物結合，然后進攻另一種反應物，這時它有兩個方向可以接近反應位點，但由于不對稱催化劑的空間結構以及電子云的影響，導致了從一個方向進攻時的能量要比從另一個可能的方向低，最終使產(chǎn)物中一種對映體的量超過另外一種。這個過程也可以用握手來形象地解釋：當你伸出右手去和對方握手時，對方用右手要比用左手配合更好，而你的右手就好比神奇的手性催化劑。
不對稱催化因為其獨特的優(yōu)勢成為手性合成中極具吸引力和最富挑戰(zhàn)性的研究方向，過去幾十年的時間里吸引了很多優(yōu)秀的科學家投身這一領域。其中三位科學家諾爾斯、野依良冶和夏普萊斯因為在該領域里的開創(chuàng)性工作，分享了2001年的諾貝爾化學獎。1968年，美國孟山都的諾爾斯將手性膦配體與銠金屬配合物組成的手性催化劑成功地用于取代苯乙烯的不對稱催化氫化反應中，實現(xiàn)了不對稱催化反應中首例高對映選擇性合成，成為不對稱催化反應研究的里程碑。后來，該方法被孟山都公司成功地應用于治療帕金森病的藥物——手性多巴胺的合成中。諾爾斯的成功也極大地鼓勵了投身于不對稱催化這一研究領域的后來者，而探索催化效果更好的手性催化劑也成為了研究熱點。上世紀八十年代，日本科學家野依良冶等在諾爾斯的基礎上開發(fā)出了一種被稱作BINAP的手性化合物，它和金屬配位生成的手性催化劑能夠將烯烴100％的不對稱還原成手性分子．達到了像酶一樣的催化效率，這也成為不對稱催化發(fā)展史上的又一次歷史性飛躍。隨后，野依良冶將不對稱催化還原應用到衣康酸、脫氫二肽、薄荷醇、降冰片二烯等萜烯類以及某些抗生素藥物的合成中,并和日本高砂香料工業(yè)株式會社合作,使薄荷醇等合成天然香精得以工業(yè)化的規(guī)模生產(chǎn)。而美國科學家夏普萊斯在上世紀八十年代用手性鈦酸酯及過氧叔丁醇成功地實現(xiàn)了烯丙醇不對稱環(huán)氧化反應，這一合成方法被看作是不對稱催化氧化的經(jīng)典合成，人們稱之為“Sharp1ess反應”。由該方法合成的中間體被廣泛地應用于制備其他手性化合物中，如著名的治療心臟病的藥物“ -阻斷劑”。
目前，不對稱催化的研究已經(jīng)取得到了長足的進展，各類重要的有機反應都相繼發(fā)展了有效的催化體系，數(shù)以萬計的配體被合成和應用。除了金屬配合物催化，科學家們在不對稱催化領域中還發(fā)展了有機小分子催化、酶催化的方法，這些方法也都取得了豐富的研究成果。如美國孟山都（Monsanto）公司使用[Rh(COD)2]BF4作為金屬鹽，手性雙膦DIPAMP為配體來還原烯酰胺底物，得到了ee（對映體過量）值超過90%的手性多巴胺，反應底物與催化劑的比例達到20000:1，從而實現(xiàn)了這一藥物的工業(yè)化生產(chǎn)。瑞士圣克魯斯生物技術（solvias）公司和先正達（syngenta）公司開發(fā)了銥-二茂鐵基雙膦配體（xyliphos）催化體系并將其用于高位阻亞胺的不對稱氫化中，實現(xiàn)了除草劑金都爾（主要成分是異丙甲草胺）的工業(yè)化生產(chǎn)：在氫氣壓力80？bar、反應溫度50 的條件下，能得到大于1,000,000的TON（轉換數(shù)），生產(chǎn)量大于10000噸/年。瑞士羅氏（Roche）公司用釕-雙瞵配體（BIPHEP型）為催化體系還原烯丙基醇，在側鏈類異戊二烯上產(chǎn)生了兩個手性中心，從而實現(xiàn)了（R,R,R）-a-生育酚（具有極高的維生素E活性）的不對稱合成，底物與催化劑比例可達150000:1。瑞士龍沙（lonza）公司開發(fā)的全細胞生物催化工藝，可以用來生產(chǎn)L-卡尼?。ㄈ鈮A），該路徑類似脂肪酸的 -氧化反應，由巴豆基甜菜堿基-CoA-水解酶引入手性中心。德國德固賽（degussa）公司開發(fā)了用亮氨酸脫氫酶和甲酸脫氫酶為催化劑，以 -酮酸為起始底物，經(jīng)還原氨基化作用生產(chǎn)ee？>？99%的L-叔亮氨酸的工藝。法國羅地亞（Rhodia）公司開發(fā)了用手性Salen-Co（III）配合物催化外消旋末端環(huán)氧化合物Jacobsen，并通過水解動力學拆分生產(chǎn)環(huán)氧氯丙烷的工藝。另外，不對稱催化技術在手性醇、氯代醇、胺、（磺酸）酯、羥基酸、環(huán)丙烷酸、硫醚等重要藥物的中間體和非天然氨基酸、生物素等的合成中都得到了實質性的應用?？傊?，不對稱催化合成已應用到幾乎所有的有機反應類型中。
不對稱催化合成研究現(xiàn)在依然處在方興未艾的發(fā)展階段，許多與手性相關的科學問題還有待解決。例如，手性催化劑大部分只對特定的反應、甚至特定的底物有效，沒有廣泛適用的手性催化劑，而且多數(shù)手性催化劑的轉化數(shù)較低，穩(wěn)定性不高，難以回收和重復使用。因此，如何設計合成高效、新型的手性催化劑，探討配體和催化劑設計的規(guī)律，解決手性催化劑的選擇性和穩(wěn)定性，以及研究手性催化劑的設計、篩選、負載和回收的新方法是不對稱催化研究領域面臨的新挑戰(zhàn)。目前國際學術界關注著以下三個方面的發(fā)展:
1)？尋找更高催化活性的手性配體和催化劑;
2)？開拓新的不對稱催化反應方法;
3)？開發(fā)具有經(jīng)濟價值的工業(yè)規(guī)模工藝。
21世紀無疑是手性技術的世紀，我們相信不對稱催化將繼續(xù)成為研究的熱點，并發(fā)揮更大的力量，從而對人類的發(fā)展以及生命健康做出貢獻。