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7.神奇的胰島素
麥克勞德教授為了解決面臨的問(wèn)題，丟下手中所有的工作，調(diào)動(dòng)自己的全部資源，投入胰島素提取研究，解決了大量提取的難題。為給多個(gè)糖尿病患者進(jìn)行治療創(chuàng)造了條件。
胰島素治療糖尿病成功的消息不脛而走，也傳到了美國(guó)，引起了當(dāng)時(shí)的美國(guó)國(guó)務(wù)卿休斯（Charles Evans Hughes）的關(guān)注。因?yàn)樵?919年的春天，他的12歲女兒伊麗莎白（E.H．Elizabeth）被醫(yī)師確診為糖尿病。醫(yī)師立即給她施行“饑餓療法”。除定期絕食外，平時(shí)只吃瘦肉、牛奶、少許水果、無(wú)味的麥麩餅和煮過(guò)3次使糖分盡失的蔬菜。每天熱量?jī)H400千卡。尿糖排出一多，她的飲食熱量還要減到300千卡。她身高151厘米，發(fā)病前體重28公斤，一個(gè)月的饑餓療法后，體重只剩19～20公斤。因?yàn)樘撊酰喟氲臅r(shí)間只能躺在床上看書、寫信，在她心情好的時(shí)候，她告訴母親對(duì)未來(lái)的憧憬：她21歲生日怎么過(guò)，在什么時(shí)候結(jié)婚。母親聽后悲痛欲絕，因?yàn)樗琅畠阂呀?jīng)走在不歸路上，等不到她期盼的人生慶典的到來(lái)。
班廷等將胰臟提取液應(yīng)用于第一個(gè)糖尿病患者獲得成功。這時(shí)伊麗莎白已經(jīng)15歲，在死亡邊緣已徘徊了3年。經(jīng)艾倫醫(yī)師推薦，1922年8月15日由母親和護(hù)土陪同伊麗莎白來(lái)到加拿大多倫多班廷處。班廷立即給她進(jìn)行胰島素治療并增加食量。班廷對(duì)伊麗莎白說(shuō)明天可吃面包和土豆時(shí)，所有人都以為班廷在開玩笑，陪同的護(hù)士則認(rèn)為執(zhí)行這個(gè)醫(yī)囑是違背她的職業(yè)道德。次日，女孩吃了3年以來(lái)的第一片白面包。護(hù)士仔細(xì)地檢測(cè)了女孩當(dāng)天的每一份尿液，驚訝地發(fā)現(xiàn)竟無(wú)尿糖。兩個(gè)星期以后，女孩每日食入熱量從889千卡增加到2200～2400千卡。五個(gè)星期后女孩的體重增加近5公斤。
她在住院期間躺在床上給母親寫信，在信中寫到：“我敢說(shuō)你會(huì)以為這是我編造的故事。每個(gè)人都說(shuō)我看起來(lái)已經(jīng)完全不一樣了，我的體力和重量似乎每個(gè)小時(shí)都在增長(zhǎng)，班廷醫(yī)師認(rèn)為我的進(jìn)步簡(jiǎn)直是個(gè)奇跡。他帶著從世界各地來(lái)多倫多的著名醫(yī)師，讓他們看看這個(gè)奇妙發(fā)現(xiàn)的效果。我真希望你能看到他們翻閱我的病歷卡時(shí)的面部表情，他們對(duì)我的好轉(zhuǎn)是多么地驚訝……。”
伊麗莎白通過(guò)注射胰島素取得很好的治療效果，不過(guò)這種治療也并非沒(méi)有副作用，由于每一次新制備的胰島素效率不同，有時(shí)會(huì)發(fā)生低血糖。此外由於胰島素不純，會(huì)產(chǎn)生腫痛，而且注射量大，每次需注射5毫升，使得伊麗莎白的臀部在注射時(shí)覺(jué)得要炸開、整只腳發(fā)麻，一個(gè)小時(shí)之后才恢復(fù)過(guò)來(lái)。
盡管如此，班廷用胰島素將伊麗莎白從死神處奪回來(lái)，使她享受人生的夢(mèng)想終于實(shí)現(xiàn)。她在22歲時(shí)與一位年輕有為的律師結(jié)婚。每天注射胰島素，過(guò)著正常的生活，生了3個(gè)孩子。1980年73歲時(shí)她仍耳聰目明，同年夏天她還到中國(guó)旅游6個(gè)星期。1981年4月25日因心臟病突發(fā)去世，享年74歲。
1923年1月23日，班廷給患有糖尿病已處于死亡邊緣的14歲男孩左普森（Leonard ？Thompson）注射胰島素，血糖在幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)迅速下降到了正常水平，尿糖和尿酮體消失。由于之后堅(jiān)持注射胰島素，過(guò)上了健康生活，考上了醫(yī)科大學(xué)，成了醫(yī)生。

8.救治更多患者
班廷和貝斯特通過(guò)酸化酒精浸泡牛胰臟提取的可以降低血糖的溶液，經(jīng)克里普純化處理，雖然去除許多雜質(zhì)，但是他們最終應(yīng)用在患者身上的還是一種褐色的液體。實(shí)質(zhì)上他們并沒(méi)有真正制備出一種潔凈無(wú)雜質(zhì)的胰島素。
隨著提取的胰島素治療糖尿病的成功，消息無(wú)脛而走，迅速傳播。從1922年初開始，北美大陸各地的糖尿病患者為求得一線生機(jī)，紛紛涌向班廷他們所在的多倫多。為了救治越來(lái)越多的患者，班廷他們迫切需要幾倍、幾十倍的擴(kuò)大他們生產(chǎn)胰島素注射液的能力。即使麥克勞德教授將他所有的人員動(dòng)員起來(lái)，制備用于治療的胰島素也供不應(yīng)求。直等到1922年中才制備出了勉強(qiáng)應(yīng)付當(dāng)?shù)鼗颊叩囊葝u素溶液。面對(duì)始終在不斷增加的需求，科學(xué)家們第一次感到束手無(wú)策了。
要知道，胰島素注射雖然能夠立竿見影地挽救糖尿病人于生死之間，但是這種神奇藥物的作用并不是一勞永逸的。在1920年代，糖尿病人每天要接受至少三次胰島素注射才能完全的控制癥狀，如何讓接受治療的糖尿病患者繼續(xù)有藥物治療，同時(shí)還要為哪些等待治療的糖尿病患者提供治療的藥物，這成為班廷、麥克勞德、貝斯特和克里普，以及麥克勞德教授研究團(tuán)隊(duì)的最大問(wèn)題。
怎么辦？如果說(shuō)在胰島素發(fā)現(xiàn)前，科學(xué)家們面對(duì)隨時(shí)可能死去的糖尿病患者，更多是責(zé)任感和使命感的話，那么在此時(shí)，明明已經(jīng)找到救命良方卻無(wú)法生產(chǎn)出足夠的胰島素，科學(xué)家們的心情大概可以用負(fù)罪感來(lái)形容了。
其實(shí)工業(yè)界的嗅覺(jué)并不比科學(xué)家們差。早在1922年初，當(dāng)學(xué)術(shù)界還對(duì)班廷的成就半信半疑的時(shí)候，一家總部設(shè)在美國(guó)中西部的印第安納波利斯的制藥企業(yè)，禮來(lái)制藥公司（EliLilly？and？Company）已經(jīng)摩拳擦掌地準(zhǔn)備在糖尿病藥物的這塊沃土上開掘第一桶金了。禮來(lái)制藥的研發(fā)主管喬治.克洛斯（George？Clowes）早在當(dāng)年3月份就已經(jīng)聯(lián)系過(guò)麥克萊德，希望以學(xué)術(shù)界與工業(yè)界聯(lián)手的方式，展開胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)。當(dāng)時(shí)麥克萊德拒絕了這一提議，到了此時(shí)，越來(lái)越多的臨床需求讓麥克萊德改變了主意，開始尋求學(xué)術(shù)界之外的幫助。
為了保證胰島素的順利商業(yè)化生產(chǎn)，幾位本來(lái)對(duì)身外之物頗不感興趣的科學(xué)家，還是為胰島素申請(qǐng)了專利。隨后以一加元的轉(zhuǎn)讓費(fèi)將這價(jià)值連城的專利轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)。1922年5月，多倫多大學(xué)與禮來(lái)公司達(dá)成協(xié)議，以非排他授權(quán)的方式允許禮來(lái)公司開展胰島素的大規(guī)模生產(chǎn)和銷售，并由科學(xué)家們幫助禮來(lái)開展胰島素的規(guī)?；a(chǎn)。到這一年秋天，禮來(lái)的胰島素開始源源不斷的運(yùn)往多倫多，這讓不愿意眼睜睜看著自己的病人因?yàn)槿鄙偎幬锒廊サ陌嗤⑿老踩艨?。到這一年年底，禮來(lái)的產(chǎn)量達(dá)到每周10萬(wàn)單位。
每一天清晨，滿載著冰凍豬和牛胰腺的卡車從芝加哥列隊(duì)開進(jìn)禮來(lái)公司的工廠，在那里經(jīng)過(guò)有條不紊的切割、浸泡、提純，變成一瓶瓶比金子還寶貴的胰島素?，F(xiàn)代工業(yè)和科學(xué)的結(jié)合，迅速顯示了無(wú)堅(jiān)不摧的力量。
大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)就意味著，要把實(shí)驗(yàn)室研究出來(lái)的提取純化胰島素方法和技術(shù)擴(kuò)大、轉(zhuǎn)化為大規(guī)模的規(guī)范的生產(chǎn)工藝，這是個(gè)非常困難的任務(wù)。實(shí)際上，對(duì)于蛋白質(zhì)提純這種技術(shù)活，把實(shí)驗(yàn)室里精雕細(xì)琢出的制作工藝放大到工廠生產(chǎn)的級(jí)別，可不僅僅是購(gòu)買大量的原材料和大號(hào)尺寸的壇壇罐罐就可以解決的。
將新鮮或冰凍豬胰臟（牛胰臟更好）除去結(jié)締組織等雜質(zhì)，絞碎成冰胰漿.稱重量置提取罐中，加入1.5～2.0倍量的酸性酒精溶液,使pH為2.5～3.0，醇含量為70%左右，在溫度為13～15 攪拌提取3小時(shí)，壓濾，使浸液盡量濾出。殘?jiān)儆蒙戏ㄌ崛∫淮?，合并二次浸出液，放堿化罐中，在10～15 下加入氨水，使pH達(dá)8.2～8.4，拌攪35分鐘，立即壓濾，于澄清的濾液中迅速加入24mol/L硫酸使pH調(diào)至2.5～3.0。在0 左右放置過(guò)夜使酸性雜蛋白沉降，分取清液，真空濃縮（30 以下），使?jié)饪s液量到原體積1/7～1/9，將濃縮液在10分鐘之內(nèi)迅速加溫至50 立即用冰冷卻至0 ，放置3小時(shí)，將上層脂肪分離（回收胰島素），澄清的濃縮液，調(diào)pH達(dá)2.5，在20～25 下攪拌加入溶液容積25%的精鹽，使全部溶解，置冷處放置3～4小時(shí)沉淀，用絹布濾集沉淀，再用無(wú)水丙酮洗滌數(shù)次（除去剩余的脂肪和水），30 以下真空干燥得粗制品。
大規(guī)模生產(chǎn)中如何保證不同批次原料的質(zhì)量，如何保證每一步生產(chǎn)工藝的一致性，如何精確控制每一步工藝中的溫度、酸堿度和各種條件，必須在設(shè)備和條件控制上解決問(wèn)題。因此相應(yīng)的工藝、工程、設(shè)備的設(shè)計(jì)、加工、安裝、操作、控制等的研究和應(yīng)用使不可或缺的。這些都涉及到龐大的工程技術(shù)人員的的大力合作和發(fā)展。

圖17.禮來(lái)公司總部（圖片來(lái)自www.antiquesnavigator.com）
禮來(lái)公司，這家創(chuàng)立于1876年的制藥公司，當(dāng)時(shí)已經(jīng)發(fā)展成為擁有三萬(wàn)多員工、市值近千億美元的世界制藥界巨頭。而在1922年那個(gè)春天敏銳而勇敢的涉足胰島素生產(chǎn)，可能是這家公司歷史上最重要、也是最驕傲的歷史時(shí)刻。
事實(shí)上這樣的成功絕非偶然。早在1910年代，禮來(lái)制藥已經(jīng)未雨綢繆地開始著重藥物研發(fā)和生產(chǎn)自動(dòng)化的投入。禮來(lái)開發(fā)出了世界上第一套膠囊自動(dòng)灌注系統(tǒng)，擁有世界最大的膠囊生產(chǎn)線，這一切保證了當(dāng)公司轉(zhuǎn)向大規(guī)模生產(chǎn)胰島素時(shí)，能夠駕輕就熟地管控大規(guī)模生產(chǎn)的質(zhì)量。更重要的是，禮來(lái)也是制藥工業(yè)界最早意識(shí)到研究重要性的公司之一。而公司在胰島素?cái)U(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的研發(fā)過(guò)程，正是他們的首席化學(xué)家喬治.沃爾頓發(fā)現(xiàn)了胰島素溶液酸堿度的最優(yōu)范圍，確保大批量胰島素注射液的穩(wěn)定生產(chǎn)。在上市第一年的1923年，因蘇林（胰島素商品名）的銷售額就超過(guò)了一百萬(wàn)美元。
多倫多大學(xué)以非排他授權(quán)的方式將胰島素生產(chǎn)轉(zhuǎn)讓給禮來(lái)公司，也使得禮來(lái)之外更多的制藥公司可以參與到胰島素的生產(chǎn)和銷售中，使得全世界范圍內(nèi)更多的糖尿病人受惠?，F(xiàn)今世界最大的胰島素生產(chǎn)和銷售商，丹麥的諾和諾德公司（Novo？Nordisk？A/S），也是因?yàn)檫@個(gè)原因得以早在1923年底就開始在歐洲生產(chǎn)和銷售胰島素。
9.獲得諾貝爾獎(jiǎng)
回首班廷在麥克勞德教授獲得諾貝爾獎(jiǎng)的過(guò)程，使人們驚奇。班廷在麥克勞德教授的支持下于1921年5月開始研究，1921年12月麥克勞德帶領(lǐng)班廷參加美國(guó)生理學(xué)年會(huì)，發(fā)表論文，1922年2月8日開始進(jìn)行人體實(shí)驗(yàn)，1923年10月獲得諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這么快就被諾貝爾獎(jiǎng)肯定，迄今都可算作前無(wú)古人后無(wú)來(lái)者。更讓人不可理解的是，他們得獎(jiǎng)的時(shí)候，胰島素的臨床試驗(yàn)不過(guò)十個(gè)月，在當(dāng)時(shí)的情況下，實(shí)在還難以正確評(píng)估能否長(zhǎng)期在臨床上使用。如果是現(xiàn)在這樣的事情會(huì)發(fā)生嗎。
班廷和麥克勞德為了讓世界上的糖尿病患者能夠得到胰島素的治療，他們放棄了經(jīng)濟(jì)上的利益，將專利權(quán)以一加元的價(jià)格轉(zhuǎn)讓給多倫多大學(xué)，多倫多大學(xué)又將專利許可證以非排他授權(quán)的方式交于美國(guó)禮來(lái)公司，提取方法幾經(jīng)改良之后，于1923年胰島素作為商品上市，從此開始了胰島素的工業(yè)化生產(chǎn)，滿足了糖尿病患者治療的需求。據(jù)粗略統(tǒng)計(jì)，當(dāng)年有近8000名醫(yī)師對(duì)25000多名糖尿病患者使用了該藥，使得患者擺脫了糖尿病的威脅。
胰島素的成功引起巨大反響，1923年10月，瑞士的卡羅琳研究院決定將當(dāng)年的諾貝爾生理及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給班廷和麥克勞德。
然而，班廷得到獲獎(jiǎng)消息后，宣布拒絕接受諾貝爾獎(jiǎng)。因?yàn)樗J(rèn)為，貝斯特在整個(gè)研究過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，這個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)缺少了貝斯特將是一個(gè)巨大的缺憾，是不公平的。但根據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)獎(jiǎng)委員會(huì)的規(guī)則，獲獎(jiǎng)名單一旦公布就不能更改。委員會(huì)派專人做班廷的工作，好不容易勸服他接受了獎(jiǎng)金。隨后，班廷立即宣布把獎(jiǎng)金分給了貝斯特一半。麥克勞德立即也宣布將獎(jiǎng)金與克里普平分。因?yàn)辂溈藙诘陆淌谡J(rèn)為克里普對(duì)胰島素的提取和應(yīng)用做出了重要貢獻(xiàn)，既然他們無(wú)法與自己平分諾貝爾獎(jiǎng)的榮譽(yù)，就應(yīng)當(dāng)在其他方面給予補(bǔ)償，只能平分自己獲得的獎(jiǎng)金，也就是對(duì)他們各自做出的貢獻(xiàn)的認(rèn)可。
胰島素提取及臨床應(yīng)用的成功，使得救治糖尿病患者生命成為可能，班廷提取胰島素的創(chuàng)意終于成為現(xiàn)實(shí)。
胰島素提取成功之前，I型糖尿病患者的命運(yùn)就像患上惡性腫瘤或艾滋病一樣，生命岌岌可危。其后，不僅能很好的控制高血糖，也使糖尿病患者恢復(fù)原有的壽命，得到與正常人相同的享受生活的權(quán)利。
1897年，1個(gè)患糖尿病的10歲男孩的平均生存期是1.3年，30歲和50歲的糖尿病患者生存期分別是4.1年和8年。而到了1945年，10歲、30歲和50歲糖尿病患者可繼續(xù)生活45年、30.5年和15.9年。 90歲的1型糖尿病患者格拉蒂絲.杜勒（Gladis Dul）1924年開始應(yīng)用胰島素，80多年來(lái)從未錯(cuò)過(guò)一次注射，使她過(guò)著完全正常人的生活。
胰島素的發(fā)現(xiàn)改變了糖尿病患者的命運(yùn)，也改變了糖尿病學(xué)史。為紀(jì)念班廷的巨大貢獻(xiàn)，1991年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟將班廷教授的生日11月14日定為“世界糖尿病日”。