關(guān)于作者
中國科學院金屬研究所
冠動脈支架的研制
材料新視野
2014年10月20日楊柯，青年材料科學家，1961年2月生于遼寧省撫順市，1982年畢業(yè)于大連理工大學材料系，1985年和1989年在中國科學院金屬研究所分別獲得碩士和博士學位，中國科學院金屬研究所研究員、博士生導師，沈陽先進材料研發(fā)中心專用材料與器件研究部主任。主要從事先進鋼鐵材料、醫(yī)用金屬材料、儲氫材料等領(lǐng)域的研究與開發(fā)工作，曾獲中科院科技進步一等獎、中科院自然科學二等獎、遼寧省科技進步一等獎和二等獎等項獎勵，以及中科院院長獎學金優(yōu)秀獎、中科院青年科學家技術(shù)創(chuàng)新獎等項榮譽獎勵，發(fā)表論文130余篇，申報專利30余項。自1999年起，開始醫(yī)用金屬材料及器件方面的研究工作，率領(lǐng)課題組成功地研制開發(fā)出擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的316L奧氏體不銹鋼冠動脈支架，并將該高技術(shù)產(chǎn)品推向了市場。
當人們成功地完成某件事情的時候，回想事情的開始，有時頗具戲劇性。楊柯研究員帶領(lǐng)課題組成功地研制冠動脈支架并將產(chǎn)品推向市場，就有一個戲劇化的過程。
1998年的秋天，楊柯出差從北京乘火車回沈陽。對面鋪位上是遼寧省心臟病介入治療中心主任李占全教授。閑談中，李主任談到了由于我國自己不能生產(chǎn)介入治療用的冠動脈支架，進口產(chǎn)品壟斷我國市場，價格居高不下(約1．5萬元／只)，許多患者因付不起昂貴的衛(wèi)生材料費而只能放棄治療。作為一名醫(yī)生，他渴望盡快實現(xiàn)支架的國產(chǎn)化，挽救更多平民患者的生命。身為材料科學家的楊柯研究員，憑著職業(yè)的敏感和責任感，立即感到這是一項值得去做的事情。這一路，兩位不同行業(yè)的專家，為了一個目的，就有關(guān)支架的問題談了許多許多，決定共同為實現(xiàn)冠動脈支架的國產(chǎn)化而努力。
回到沈陽，楊柯立即進行了相關(guān)調(diào)研，了解了支架的材料、結(jié)構(gòu)及使用性能，認為金屬所作為國內(nèi)一流的材料研究單位，有能力也有責任來完成這項工作。他提出了研制冠動脈支架的想法，并馬上與長期從事激光加工的梁勇研究員等組成了課題研究小組。這一想法又得到了李依依院士的支持并提供了項目啟動經(jīng)費。在隨后的研制過程中，課題組還相繼得到了遼寧省科技廳、金屬所創(chuàng)新基金、沈陽市科技局、企業(yè)風險投資等經(jīng)費的支持。
經(jīng)皮介入冠狀動脈支架植入術(shù)是國際上90年代發(fā)展起來的治療冠動脈狹窄的重要手段，簡單的描述就是在股動脈或橈動脈穿刺，用球囊導管將支架送至冠狀動脈狹窄部位，在球囊壓力的作用下，支架擴張與血管壁緊密貼合，球囊撤出后，支架留在血管內(nèi)起到長期支撐血管的作用，以保證血流的長久暢通。
支架外形精巧，重量只有十幾毫克，卻是一種國際上競相開發(fā)和生產(chǎn)的高技術(shù)、高附加值產(chǎn)品。支架材料采用了高潔凈度的醫(yī)用植入不銹鋼，支架外觀結(jié)構(gòu)是可壓縮和擴張的網(wǎng)管。在當時，支架的制造方法主要有二種，一種是用直徑約0.07mm的不銹鋼絲編織而成；另一種是將不銹鋼薄壁管經(jīng)激光切割而成。經(jīng)過與相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的認真探討，認定激光切割而成的支架的性能遠好于編織的支架，它也是國際上支架制造技術(shù)發(fā)展的趨勢。
由于支架網(wǎng)絲寬度只有0.07-0.08mm，任何局部缺陷都有可能導致網(wǎng)絲斷裂，這就對用于制造支架的不銹鋼薄壁管提出了極高的要求，即極高的材料潔凈度和管材加工精度。對國內(nèi)不銹鋼管材生產(chǎn)狀況十分了解的楊柯研究員認為，支架的研制不僅僅是加工工藝問題，若想制造出質(zhì)量優(yōu)良的冠動脈支架，必須從原材料入手。于是課題組還吸納了冶金、管材加工等方面的專業(yè)人員共同進行研制工作。在此之后，真空冶煉、管材制備、支架結(jié)構(gòu)設(shè)計、激光加工及外表面拋光等各項研究工作全面有序地展開。
通過采用金屬所開發(fā)的均質(zhì)化合金冶煉技術(shù)，很快獲得了各項指標遠優(yōu)于植入用316L不銹鋼國家標準的不銹鋼材料。材料有了，擺在面前的第一個難題是薄壁管材的內(nèi)表面質(zhì)量控制。管材成品的外徑是1.5mm，壁厚只有0.11mm，在加工變形過程中，管材內(nèi)表面極易出現(xiàn)皺褶，凸凹不平的表面會嚴重影響支架的使用性能。一次次實驗摸索，一次次工藝改進，終于制備出內(nèi)外表面粗糙度Ra≤0.4的高精度管材，并實現(xiàn)了小批量生產(chǎn)。
支架結(jié)構(gòu)設(shè)計是影響支架使用性能的關(guān)鍵，在設(shè)計支架結(jié)構(gòu)時，要綜合考慮支架的徑向可壓縮性、擴張能力、支撐強度、柔韌性、彎曲能力和長度回縮等技術(shù)性能。同時，在支架設(shè)計時，必須充分考慮能夠?qū)崿F(xiàn)的加工水平。為了設(shè)計出結(jié)構(gòu)合理、使用性能優(yōu)良的冠動脈支架，楊柯等課題組成員在手術(shù)室中觀察支架植入的整個過程，進一步了解支架的使用方法、性能要求及國外產(chǎn)品實物的質(zhì)量水平，設(shè)計出了使用性能完全可以滿足臨床使用要求的支架，并申報了國家發(fā)明專利。
有了合理的結(jié)構(gòu)設(shè)計，加工工藝是最終制備出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的關(guān)鍵，在支架加工中存在的兩大難題是加工精度和表面拋光。在當時，國產(chǎn)的激光加工機還不能完全滿足支架加工的精度要求，而由于經(jīng)費問題，還不能為研制支架購置進口設(shè)備，為此對激光加工課題組內(nèi)的一臺普通數(shù)控激光加工機進行了技術(shù)改造。就在這臺普通的數(shù)控激光加工機上，完成了支架制備的全部工藝實驗，制備出了形狀復雜、精度要求高的支架樣品。一年后，當該設(shè)備制造人員見到了支架樣品的時候，竟不敢相信是用他們生產(chǎn)的設(shè)備加工的。
雖然生產(chǎn)出的管材有較好的表面質(zhì)量，激光加工有較高的精度，但支架植入體內(nèi)，與血管壁長期接觸，表面質(zhì)量成為減小異物刺激的重要因素，異物刺激可能會引起局部組織增生和發(fā)炎甚至出現(xiàn)植入后再狹窄。高質(zhì)量的支架要有高質(zhì)量的網(wǎng)絲表面。激光加工后，支架網(wǎng)絲尺寸僅為0.lmm左右，要使內(nèi)外表面及側(cè)面都達到較高的光潔度，并不是一件容易的事情，任何手段的機械拋光都是不可行的。最后課題組采用了電化學拋光方法，設(shè)計了特殊的電化學拋光電極，終于達到了全方位表面拋光的目的，取得了非常好的效果。
支架的整個研制過程是知識與技術(shù)相結(jié)合的具體寫照，面對擺在面前的一個個技術(shù)難關(guān)，需要的是不斷地探索、不斷地總結(jié)和不斷地改進。幾個月后，課題組終于將幾個表面質(zhì)量好于進口產(chǎn)品的支架擺在了醫(yī)生的面前，遼寧省心臟病介入治療中心的李占全主任等醫(yī)生對此贊嘆不已。
支架的質(zhì)量得到了臨床醫(yī)生的認可，接下來是如何檢驗支架的性能，把產(chǎn)品推向市場。半年多的艱難攻關(guān)，本以為可以松一口氣的楊柯研究員等此時才真正意識到，路僅僅走了一半。要想把支架產(chǎn)品推向市場，實現(xiàn)支架的國產(chǎn)化，必須經(jīng)過動物實驗、國家權(quán)威部門的性能檢驗和臨床試驗。從事材料研究的金屬所無資格申請和報批產(chǎn)品的檢驗，只有具有醫(yī)療器械生產(chǎn)資格的企業(yè)才能研制和開發(fā)醫(yī)療器械產(chǎn)品。為了盡快將產(chǎn)品推向市場，楊柯研究員等多方奔走，吸引投資，組建了支架專業(yè)化生產(chǎn)公司，并同時潛心學習醫(yī)療器械生產(chǎn)行業(yè)的有關(guān)法律法規(guī)，理解這一特殊行業(yè)的行業(yè)規(guī)范。公司成立后，建立了滿足支架生產(chǎn)條件的凈化車間，公司具備了生產(chǎn)醫(yī)療器械的資格，支架產(chǎn)品的企業(yè)標準很快通過了藥品監(jiān)督管理部門的審批并在質(zhì)量監(jiān)督局備案。
一切條件都具備后，動物試驗和性能檢驗相繼開展起來。在那幾個月里，一頭頭試驗用的小豬讓課題組成員和李占全主任寢食難安，此時正值隆冬，既擔心術(shù)后的小豬會感冒，又擔心創(chuàng)口會發(fā)炎，更令人關(guān)注的是支架的質(zhì)量能否經(jīng)得住考驗?？萍既藛T為這些小豬特意租了有暖氣的房子，專門有人料理它們的生活，尤其是術(shù)后的那幾天，為了防止創(chuàng)口發(fā)炎，消毒、打針，醫(yī)生護士們更是忙個不停。半年后，解剖結(jié)果出來了，60頭植入支架的小豬無一例發(fā)生再狹窄和血管內(nèi)膜增生，無一例發(fā)生其它心臟事件。國家藥品權(quán)威部門的產(chǎn)品性能結(jié)果也出來了，所有性能指標全部滿足臨床使用的要求，研制的冠動脈支架終于可以進行臨床試驗了。在遼寧省人民醫(yī)院和北京xx醫(yī)院的20例臨床結(jié)果進一步證實支架的質(zhì)量是可靠的。如今，支架產(chǎn)品已在國家藥品監(jiān)督管理局試產(chǎn)注冊，產(chǎn)品獲準可以投放市場。
走到這一步，可以說是成功了?？墒且呀?jīng)邁入生物醫(yī)用材料這一領(lǐng)域的楊柯研究員，卻不想停下他的腳步。在將支架產(chǎn)品成功推向產(chǎn)業(yè)化后，他并沒有太多的喜悅，反倒增添了些許憂慮?，F(xiàn)在臨床使用的不銹鋼產(chǎn)品，雖然有良好的生物相容性，但材料中的有害金屬離子及異物的刺激仍然影響著體內(nèi)長期使用的安全性。為此，他組織課題組，又開始了新型人體植入用無鎳奧氏體不銹鋼材料的研究和治療性藥物涂層支架的研究。盡管一種新型材料從研制到應(yīng)用要經(jīng)過許許多多艱苦的攻關(guān)，但他決心帶領(lǐng)課題組人員沿著不斷探索、不斷創(chuàng)新的道路繼續(xù)走下去。