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漫談干細胞—解讀2012年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
基因王國
2013年11月19日前言
如果有一天，一個醫(yī)生說，給他一小塊皮膚他可以為他的心臟病患者定制一個跳動有力的心臟？如果有一天，有個魔術師告訴你，像孫大圣那樣拔根汗毛吹口氣就能變出個小孫悟空？如果有一天，上帝哭了，因為他發(fā)現人類能夠撥回時鐘重塑自己了，你相信么如果有一天…&推開瑞典首都斯德哥爾摩卡羅琳醫(yī)學院諾貝爾獎頒獎處的大門，英國人John Gurdon和日本人Shinya Yamanaka，這兩位2012年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的獲獎人或許會給關于這些美好愿望和遐想的問題一點答案。
細胞及神秘的干細胞
說起細胞，大家并不陌生。細胞就是在顯微鏡下能夠看到的，構成生命活動的基本單位，比如血液里的白細胞，紅細胞，骨骼里的骨細胞等?？墒鞘裁词歉杉毎?？首先，干細胞也是一種細胞，但又不是一種普通的細胞。之所以不普通，在于干細胞有兩大特異功能，一個是它能夠不斷的復制，二是它還能夠“七十二變”，在特定的條件下可以成為多種細胞類型，比如神經細胞，肌細胞，上皮細胞等。根據干細胞所處的發(fā)育階段分為胚胎干細胞和成體干細胞。而根據干細胞的發(fā)育潛能，又可將其分為全能干細胞、多能干細胞和單能干細胞。生命從一個受精卵到成熟的個體，細胞在不斷增多的同時，也在不斷的成熟和分化。起初的胚胎細胞就是未成熟的，沒有定型的干細胞，它們可以分化成為之后的生命的各種組成部分。而隨著生命個體的成熟，大部分的細胞也在逐漸的定型，不再具有成為其他細胞類型的能力。
“細胞核重編程”重啟生命？
對于上面提到的干細胞，估計一些人腦子里已經開始聯(lián)想到科幻大片了。要是有這么一個干細胞多好啊，可以長出很多的干細胞，想讓它變成什么就變成什么。且慢，干細胞是好，可它也不是那么容易得到的，因為分化后的干細胞在正常的情況下已經喪失了多變的能力。這可怎么辦？這就要感謝我們今年的這兩位諾貝爾獎獲得者了，是他們讓我們獲得干細胞的夢想變得不再遙不可及。這兩位科學家的秘密武器就是“細胞核重編程”，他們將已經成熟的、定型的細胞通過某種核移植或基因誘導手段，改變細胞內基因原有的表達模式，使其成為具有干細胞特性的細胞。就是這個“細胞核重編程”過程，使得我們能夠將較易獲得的細胞類型如皮膚細胞轉變成諸如神經細胞等其他較難獲得的細胞類型。&在這里，兩位諾貝爾獎獲得者分別采用了兩種不同的“細胞核重編程”辦法。Gurdon的方法源于他1962年那個里程碑式的發(fā)現，當他把青蛙成熟的腸上皮細胞的細胞核移植到去除細胞核的卵細胞中，得到了發(fā)育正常的青蛙，首次證實了已分化細胞的基因組可通過核移植技術將其重新轉化為具有多能性的細胞。至此，開創(chuàng)了通過“體細胞核移植”來進行“細胞核重編程”的方法。而Yamanaka卻在實驗中發(fā)現，通過一些遺傳學手段，用四個特定的基因就能夠將小鼠成熟的體細胞誘導成具有干細胞特性的細胞，開創(chuàng)了“直接重編程”這一“細胞核重編程”方法，而采用這種辦法得到的干細胞也稱作“誘導多功能干細胞”。
干細胞開啟人類醫(yī)學研究新進展
1981 年英國科學家 Evans 和 Martin 等人用延緩著床的胚泡首次成功地分離出小鼠胚胎干細胞，并成功地用于體外培養(yǎng)，從而在全球掀起了有關干細胞的研究熱潮。然而，人體胚胎干細胞的體外培養(yǎng)直到1998 年才取得進展，美國科學家Jumes Thomson首次取得了人體胚胎干細胞在體外的非分化增殖，他們從體外受精的人體胚胎內細胞團分離胚胎干細胞，進行體外培養(yǎng)，并獲得了成功，證明了人體胚胎干細胞與嚙齒類動物有極為相似的特點，從而使胚胎干細胞可能被用來取代病人體內的病損組織細胞，達到醫(yī)學的目的。這項研究的成功，可以說是干細胞醫(yī)學治療研究的一個重要里程碑。從此，干細胞的研究便進入了一個全新的時代。&多年來，科學家們一直在研究細胞的重編程及細胞核的潛在全能性，早在20世紀50年代，John Gurdon等人的實驗就已經證明了卵細胞質（一種單純的卵細胞的細胞質基質）能重編程體細胞核。這些實驗是為了解答分化細胞的基因組是否經歷了不可逆轉的變化，以及是否不再支持早期發(fā)育這些問題而進行的。Gurdon證明蝌蚪分化細胞的細胞核在移植進入卵母細胞中后，能指導卵細胞發(fā)育為性成熟成體青蛙。盡管發(fā)生在50年前的重組DNA前時代，這些早期的核轉移或克隆實驗還是引起了報刊上關于克隆人可能性的無限猜測?？茖W的魅力也許就在于此，而1998年克隆羊多利的誕生標志著這一研究工作已經推進到了哺乳動物領域。&2006年，日本京都大學的Yamanaka教授在《細胞》雜志上發(fā)表了具有里程碑意義的文章，他用四個神奇的因子將小鼠成纖維細胞逆轉成為類似多能的干細胞，從此開創(chuàng)了iPS（誘導多能干細胞）時代。iPS技術已成為當今生物學研究的熱點，由于同時具備深遠的科學價值和廣泛的應用價值，在2007年分別被世界兩大頂級雜志《Nature》和《Science》 評為第一及第二大科學進展，又在2008年榮登Science 十大科技進展榜首。今年的諾貝爾獎也因John Gurdon和Shinya Yamanaka兩人“革命性地改變了大家對細胞和生物體的理解”而授予了他們，他們獲得這個最高的榮譽實至名歸。
干細胞的應用及爭議
未來，由于干細胞與生俱來的可塑性，科學家們對它的研究也從基礎科學更多的聯(lián)系到醫(yī)學治療以及臨床研究領域。那么，對干細胞的應用都有哪些呢？&根據之前談到過的干細胞分類，主要有胚胎干細胞和成體干細胞應用兩個大類。&胚胎干細胞最誘人的前景和用途是生產不同類型的細胞，用于“細胞療法”，為細胞移植提供無免疫原性的材料。任何涉及喪失正常細胞的疾病，都可以通過移植由胚胎干細胞分化而來的特異細胞來治療。如用神經細胞治療神經退行性疾病(帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、阿爾茨海默病等)，用胰島細胞治療糖尿病，用心肌細胞修復壞死的心肌等。&胚胎干細胞還是基因治療最理想的靶細胞。這里的基因治療是指用遺傳改造過的人體細胞直接移植或輸入病人體內，達到控制和治愈疾病的目的。這種遺傳改造包括糾正病人體內存在的基因突變，或使所需基因信息傳遞到某些特定類型細胞。&但是對胚胎干細胞的研究一直是一個頗具爭議的領域，支持者認為這項研究有助于根治很多疑難雜癥，是一種挽救生命的慈善行為，是科學進步的表現。而反對者則認為，進行胚胎干細胞研究就必須破壞胚胎，而胚胎是人尚未成形時在子宮的生命形式。如果支持進行胚胎干細胞研究就等于是慫恿他人“扼殺生命”，是不道德的，違反倫理的。很多國家包括我國都出臺了一些有關人類胚胎干細胞研究的倫理準則與法律監(jiān)管政策研究。由于胚胎干細胞涉及到社會倫理問題，免疫排斥以及潛在的致瘤性等問題限制了它在臨床上的應用。
未來干細胞治療的希望
既然胚胎干細胞的應用有諸多爭議，是否成體干細胞也是如此呢？&相比之下，成體干細胞具有許多胚胎干細胞不具備的優(yōu)點：（1）來源豐富，取材相對容易；（2）可實現個體化治療，避免免疫排斥；（3）避免了倫理方面和胚胎細胞來源不足等問題。因為，應用成體干細胞治療疾病已經成為當今研究的熱點。&成體干細胞已經應用在醫(yī)學領域的很多方面。如治療心臟、骨骼、皮膚、口腔、肝臟、眼表面疾病，腦和脊髓損傷等。&例如，皮膚是人體最大的器官，起到重要的保護作用，例如防止水分丟失，防止感染，創(chuàng)傷，保持溫度等等。一旦皮膚受到損傷，不僅影響美觀更會影響到皮膚對人體的保護作用。比如燒傷的病人，傳統(tǒng)植皮的治療方法會給病人帶去難以忍受的痛苦。而美國匹茲堡大學麥克哥爾恩(McGowan) 再生醫(yī)學研究院就根據成體干細胞發(fā)明了一種新的治療燒傷的方法。先從燒傷者身上提取健康的皮膚部位分離出干細胞，然后將其加入到一種溶液中，用噴槍將皮膚干細胞“噴射”到燒傷者的皮膚上，來治療燒傷的皮膚。干細胞噴槍治療法能在 90 分鐘內治療燒傷皮膚，干細胞因其較強的自我更新能力，皮膚的愈合時間縮至數天。&目前，大范圍的骨缺損臨床治療這一醫(yī)學難題急待解決。我們知道,骨髓來源干細胞及其他來源干細胞都可以分化得到成骨細胞，通過將細胞與支架材料結合后移植于受損部位，用于修復骨骼缺損。該方法是治療骨骼疾病的一種有效方法。&當然，干細胞技術的最理想階段是希望在體外進行“器官克隆”以供病人移植。如果這一設想能夠實現，將是人類醫(yī)學中一項劃時代的成就，它將使器官培養(yǎng)工業(yè)化，解決供體器官來源不足的問題；使器官供應專一化，提供病人特異性器官。人體中的任何器官和組織一旦出現問題，可像更換損壞的零件一樣隨意更換和修理。&今年諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎的獲獎人John Gurdon和Shinya Yamanaka 為我們的這一美好愿景帶來了希望。雖然在這一夢想實現的道路上還將會有重重困難，但是，相信我們一代又一代的科學家們將會前赴后繼，披荊斬棘。不久的將來，科幻小說里的一小塊皮膚變成跳動的心臟將會真正走進我們的現實世界中。